Nuevo hallazgo sobre el gen asociado al mayor riesgo de Alzheimer y su relación con la cognición y la morfología cerebral

Investigadores del Programa de Prevención del Alzheimer del BarcelonaBeta Brain Research Center (BBRC) han descubierto que la variante del gen que está asociado al mayor riesgo genético de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, el APOE-Ɛ4, modifica la asociación entre el rendimiento cognitivo y la morfología cerebral en personas de mediana edad cognitivamente sanas. La investigación se ha publicado en la revista científica NeuroImage: Clinical, y ha sido posible gracias a las pruebas realizadas en el Estudio Alfa, impulsado por “la Caixa”. 

El objetivo del estudio era determinar si las personas que presentan una o dos copias del alelo Ɛ4 del gen APOE muestran un patrón de relación diferente entre los resultados que obtienen en los test cognitivos y las estructuras cerebrales que presentan. Una cuestión que se ha podido resolver, tal y como explica el Dr. Raffaele Cacciaglia, investigador del BBRC y primer autor del estudio: “Hemos demostrado que en función de la carga genética asociada al riesgo de desarrollar Alzheimer, existe una relación distinta entre el rendimiento cognitivo y sus correlatos cerebrales”.

Efecto modulador del APOE-Ɛ4 sobre la cognición y la estructura cerebral

En particular, los investigadores del BBRC han observado que el gen APOE-Ɛ4 modula la relación entre la substancia gris cerebral y el rendimiento cognitivo, siguiendo dos patrones diferentes. En primer lugar, han revelado que las personas con dos copias del alelo Ɛ4 muestran una relación positiva entre la memoria episódica y el volumen de la substancia gris cerebral de algunas regiones cerebrales como el córtex cingulado posterior, la ínsula y el giro temporal inferior, mientras que las personas que no son portadoras de ninguno de estos dos alelos presentan una relación negativa. 

En segundo lugar, tras analizar los resultados de los test que miden la velocidad de procesamiento, que es otro dominio cognitivo, han observado otro efecto modulador significativo del gen APOE-Ɛ4. En este caso, las personas homocigóticas Ɛ4, es decir, con dos copias del alelo que confiere el mayor riesgo genético de Alzheimer, presentan una relación negativa, mientras que las no portadoras muestran una relación diferente. 

Estudio con la muestra más amplia de portadores con mayor riesgo genético

En el estudio han participado 527 participantes del Estudio Alfa, con edades comprendidas entre 45 y 76 años y sin alteraciones cognitivas. Todos ellos, tuvieron que realizarse una extracción de sangre para poder determinar su genotipo del APOE, completaron diferentes test cognitivos y se hicieron una resonancia magnética, entre otras pruebas. 

La enfermedad de Alzheimer no es una enfermedad hereditaria en el 99 % de los casos. No obstante, existen genes, como el APOE-Ɛ4, que contribuyen a la posibilidad de desarrollar demencia, junto a otros factores de riesgo.

El presente trabajo es una continuación del estudio publicado en marzo del 2018, en el que los investigadores del BBRC detectaron por primera vez diferencias morfológicas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer en personas sin alteraciones cognitivas portadoras del gen APOE-Ɛ4. El elemento clave de ambos estudios es que en ellos han participado 65 personas portadoras de dos copias del APOE-Ɛ4, lo que los convierte en la mayor muestra analizada hasta la fecha en todo el mundo con personas homocigóticas. 

Siguientes pasos

Como afirma el Dr. Cacciaglia, “los resultados que hemos obtenido nos ofrecen información sobre los mecanismos mediante los cuales el gen APOE-Ɛ4 confiere un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer”. Ahora por delante, aún quedan muchos interrogantes por resolver, como por ejemplo, analizar estas relaciones con la presencia de otros biomarcadores de la enfermedad, como son la acumulación de proteína amiloide y tau; determinar qué factores moderan las estrategias de compensación neuronal, o cuándo se inicia la neurodegeneración. 

El estudio ha sido liderado por el Dr. Juan Domingo Gispert, jefe del grupo de Neuroimagen del centro de investigación de la Fundación Pasqual Maragall, el BBRC, y ha contado con la colaboración del CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), el CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), y de los doctores Manel Esteller y Sebastián Morán del Programa de Cáncer y Epigenética del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL).