Un estudi pioner a escala internacional detecta alteracions en l’estructura cerebral de persones sanes amb un major risc de desenvolupar Alzheimer

Àngel Font, Director Corporatiu de Recerca i Estratègia de la Fundació Bancària ”la Caixa”, i els doctors José Luis Molinuevo i Juan Domingo Gispert del Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC), centre de recerca de la Fundació Pasqual Maragall, han presentat al Palau Macaya de l’Obra Social “la Caixa” un estudi pioner a escala internacional publicat a la prestigiosa revista científica Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.

A l’estudi, els investigadors del BBRC han detectat alteracions morfològiques cerebrals en persones cognitivament sanes portadores del gen que confereix el major risc genètic de desenvolupar la malaltia d’Alzheimer, l’APOE-Ɛ4. La recerca ha estat possible gràcies a les proves de ressonància magnètica realitzades en el marc de l’Estudi Alfa, impulsat per la Fundació Bancària “la Caixa”, i compta amb la major cohort del món de portadors del gen APOE Ɛ4 que s’han fet aquesta prova de neuroimatge.

“Les diferències morfològiques que hem detectat estan relacionades amb la malaltia d’Alzheimer, ja que es presenten en àrees cerebrals com l’hipocamp, que és la primera a patir la neurodegeneració”, destaca el Dr. Raffaele Cacciaglia, autor principal de l’estudi.

Per la seva banda, Àngel Font ha comentat que “la recerca és l’única via per avançar en la identificació precoç i la prevenció d’aquesta malaltia que pot convertir-se en una pandèmia del segle XXI. Conscients de la importància que suposa evitar l’aparició de nous casos, la Fundació Bancària “la Caixa” impulsa els estudis realitzats a la Fundació Pasqual Maragall des de 2010, amb la finalitat que aquesta malaltia no es quedi en l’oblit”.

La investigació ha estat dirigida per l’equip dels doctors José Luis Molinuevo, Director Científic del Programa de Prevenció de l’Alzheimer del BBRC, i Juan Domingo Gispert, cap del grup d’investigació en neuroimatge del BBRC, i ha comptat amb la col·laboració del Dr. Manel Esteller, cap del grup d’Epigenètica del Càncer de l’Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), que ha dut a terme les determinacions genètiques; i també amb la col·laboració del CIBER de Bioenginyeria, Biomaterials i Nanomedicina, i el CIBER de Fragilitat i Envelliment Saludable.

El paper de APOE Ɛ4 com a factor de risc de l’Alzheimer

L’Alzheimer és una malaltia d’origen multifactorial. Els factors de risc per desenvolupar-la tenen a veure amb l’edat, la genètica, el control de la salut cardiovascular i els hàbits de vida saludables.

Quant al paper de la genètica, l’Alzheimer no és una malaltia hereditària en el 99% dels casos. No obstant això, hi ha gens, com l’APOE Ɛ4, els quals contribueixen a la possibilitat de desenvolupar demència, juntament amb altres factors de risc.

El gen APOE el tenen totes les persones i es pot presentar de diferents maneres, com a resultat de la combinació dels al·lels Ɛ2, Ɛ3 i Ɛ4. En aquest cas, l’al·lel Ɛ4 és el que confereix el major risc de desenvolupar la malaltia d’Alzheimer, ja que estudis previs han demostrat que està vinculat amb l’acumulació de la proteïna beta amiloide i el deteriorament cognitiu. Per tant, les persones amb major risc són qui presenten les dues còpies Ɛ4, i després, les quals presenten almenys una còpia.

Per analitzar el paper d’APOE Ɛ4 en la morfologia cerebral, els investigadors del BBRC van seleccionar a 533 participants de l’Estudi Alfa d’entre 45 i 76 anys que s’havien fet una ressonància magnètica cerebral a la Fundació Pasqual Maragall. D’aquests participants, 261 no eren portadors de l’al·lel Ɛ4, 207 tenien una còpia de l’al·lel Ɛ4, i 65 eren portadors de les dues còpies. Aquestes xifres converteixen l’estudi de neuroimatge en la major mostra analitzada al món amb persones homozigòtiques, és a dir, amb dues còpies de l’al·lel Ɛ4 del gen APOE.

Les imatges cerebrals de les persones homozigòtiques van ser comparades amb les d’altres participants amb menor risc genètic de desenvolupar Alzheimer, utilitzant una tècnica de neuroimatge denominada Morfometria basada en vòxel. Aquesta tècnica va permetre als investigadors quantificar de forma precisa el volum de substància grisa en tot el cervell.

Resultats de la recerca

Després d’analitzar les imatges cerebrals dels participants de l’estudi, els investigadors han sigut els primers en descobrir que les alteracions neuroanatòmiques es corresponen amb el nombre d’al·lels Ɛ4 del gen APOE en persones sanes.

En concret, han detectat que el nombre d’al·lels Ɛ4 del gen APOE determina de forma proporcional un menor volum de substància grisa en àrees cerebrals com l’hipocamp, on s’inicia la neurodegeneració en l’Alzheimer. D’altra banda, també han descobert un augment del volum de la substància grisa en el tàlem, el lòbul occipital i el còrtex dret frontal. Aquest augment podria estar determinat per mecanismes neuroinflamatoris associats a l’acumulació de plaques de la proteïna beta amiloide que té lloc en la fase preclínica de la malaltia.

El Dr. Cacciaglia especifica la major contribució d’aquest treball: “hem posat de manifest diferències en la morfologia cerebral de persones sanes, sense símptomes cognitius de la malaltia d’Alzheimer, que són proporcionals al nombre d’al·lels Ɛ4 del gen APOE que presenten, i que augmenten el risc genètic de desenvolupar la malaltia”. Prèviament, aquest tipus d’associació s’havia trobat en altres marcadors de neuroimatge, com l’acumulació d’amiloide o el consum cerebral de glucosa, però mai en l’estructura cerebral de persones cognitivament sanes.

Així mateix, la investigació també ha permès revelar que les alteracions en el volum de la substància grisa cerebral en les persones amb major risc genètic de patir Alzheimer comencen a desenvolupar-se a partir dels 60 anys; una edat que coincideix amb l’inici de l’acumulació de la proteïna beta amiloide en el cervell.

Propers passos

El Dr. José Luis Molinuevo, director científic del BBRC, comenta que “aquest estudi representa un pas més cap a la prevenció de l’Alzheimer, ja que conèixer el rol i els canvis estructurals provocats pels diferents factors de risc ens permetrà dissenyar millors assajos clínics”.

El següent pas dels investigadors serà avaluar l’impacte de la presència d’alteracions en biomarcadors típics de la malaltia d’Alzheimer, com la presència de les proteïnes beta amiloide i tau en les alteracions neuroanatòmiques descrites en aquest estudi.